EL GENERO, Y LA FARMACOLOGÍA

LARRAÑAGA TORRÓNTEGUI RAMÓN ANTONIO

Diplomado y Maestría en Desarrollo Humano FESC- Universidad Nacional Autónoma de México.

El género es un factor importante en la epidemiología, la fisiopatología, las manifestaciones clínicas, la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El campo de los estudios de género está cobrando impulso paulatinamente. Idealmente, los datos demográficos, las características de la enfermedad y los resultados deberían presentarse por separado para hombres y mujeres. Las investigaciones realizadas hasta la fecha han demostrado diferencias biológicas entre hombres y mujeres debido a la genética, la regulación genómica y factores endógenos. Es probable que estas diferencias expliquen las diferencias en la farmacocinética y la farmacodinamia de muchos fármacos en ambos sexos. El género, que debería ser el foco de futuras investigaciones, debe tenerse en cuenta al prescribir tratamientos a los pacientes.

En un contexto donde la medicina personalizada cobra cada vez mayor importancia, la consideración del género debería ser parte integral de la investigación futura. En los últimos cinco años, ha aumentado el número de estudios dedicados al estudio de las diferencias de género, incluyendo las relacionadas con la eficacia y la seguridad de los medicamentos, pero sus resultados son muy contradictorios. Además, no existen informes sistemáticos de ensayos clínicos de medicamentos que separen a la población por género.

Se ha establecido desde hace tiempo que la incidencia de ciertas enfermedades difiere entre hombres y mujeres. Por ejemplo, las mujeres sufren con mayor frecuencia y en mayor medida de osteoporosis, asma bronquial, migraña, depresión, síndrome del intestino irritable, o enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple.

Por el contrario, a los hombres se les diagnostican con mayor frecuencia diversas formas de cáncer, como el carcinoma hepatocelular, las neoplasias malignas de pulmón, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Al mismo tiempo, la mayoría de los estudios de nuevos fármacos se realizaron principalmente en hombres. El tratamiento de la mayoría de las enfermedades requiere un único enfoque farmacológico, independientemente del género. A las mujeres se les prescriben fármacos en dosis establecidas durante estudios realizados con la población masculina. Por lo tanto, las mujeres tienen el doble de probabilidades de experimentar efectos secundarios debido al consumo de fármacos.

Su farmacocinética y farmacodinamia se ven afectadas por parámetros como la altura y el peso corporal de los pacientes. Una dosis incorrecta del fármaco se asocia con una concentración plasmática mayor o, por el contrario, menor del principio activo. Además, el cuerpo femenino se caracteriza por una mayor proporción de grasa y menor de agua, lo que afecta significativamente la concentración, distribución y duración de la acción de los fármacos. En consecuencia, los fármacos lipofílicos tienen un mayor volumen de distribución en mujeres que los hidrofílicos. Esto significa que las mismas dosis de un fármaco lipofílico producen concentraciones plasmáticas más bajas en mujeres que en hombres, mientras que las de un fármaco hidrofílico producen concentraciones plasmáticas más altas.

La inflamación es una reacción protectora sistémica de destrucción y eliminación de todo lo extraño, logrando un objetivo biológico principalmente a través de la activación del sistema del complemento, degranulación de mastocitos, aumento de la permeabilidad de los microvasos y capacidad adhesiva del endotelio, migración del plasma sanguíneo al espacio intercelular, adhesión a células endoteliales de neutrófilos, monocitos y linfocitos de la sangre circulante y su liberación al intersticio, acción bactericida y citolítica de los fagocitos, expansión, espasmo y trombosis de los microvasos, reemplazo de defectos tisulares mediante angiogénesis.

Normalmente, el cuerpo responde inicialmente al daño tisular o a la penetración de patógenos (p. ej., virus, bacterias, infecciones fúngicas o parásitos) con una inflamación aguda. La inflamación mitiga los efectos nocivos e inicia los procesos de curación y regeneración. Si esta cascada de reacciones, tan precisa, se descontrola, la inflamación no se puede detener y conducirá inevitablemente a una enfermedad inflamatoria crónica. En este caso, el proceso inflamatorio crónico se caracteriza por un aumento de la respuesta inflamatoria debido a un aumento de la concentración de mediadores inflamatorios (citocinas, quimiocinas y prostaglandinas) y a un aumento de la migración de leucocitos y plaquetas al foco de inflamación.

La respuesta inmunitaria que inicia el proceso inflamatorio difiere entre mujeres y hombres. Existen complejas diferencias sexuales en la actividad de la inmunidad innata y adquirida, que dependen en gran medida de la edad. Por lo tanto, las reacciones inmunitarias y, en consecuencia, las actividades inflamatorias son más pronunciadas en los niños antes de la pubertad y, posteriormente, en las niñas. En las mujeres mayores, las reacciones inmunitarias son más activas que en los hombres de la misma edad.

Se ha demostrado que la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos, la actividad de las células dendríticas y la eficacia de las células presentadoras de antígenos son más pronunciadas en las mujeres. Por el contrario, los hombres presentan un mayor número de células asesinas naturales y una mayor expresión de receptores tipo Toll en macrófagos y neutrófilos.

 

También existen algunas características de la inmunidad adquirida. Las mujeres se caracterizan por un mayor número de linfocitos B y, en consecuencia, una producción más activa de anticuerpos, un mayor número de linfocitos T activos con una mayor tasa de proliferación, células CD4+ y una pronunciada citotoxicidad de células T. Diversos procesos pro-inflamatorios, como la liberación de interferón gamma inmuno-estimulante e interleucina (IL) por los linfocitos T o un aumento de citocinas plasmáticas como el factor de necrosis tumoral y la IL-6, son más pronunciados en las mujeres. Los hombres presentan mayores concentraciones de células CD8+ y una liberación más pronunciada de citocinas inhibidoras de la inflamación (IL-4 e IL-10) tras la estimulación leucocitaria.

Estas características específicas del sexo se explican en gran medida por la genética. Una serie de genes en el cromosoma X femenino, por un lado, activan respuestas inmunes, y por otro, provocan enfermedades autoinmunes en mujeres. El polimorfismo del cromosoma Y masculino causa una mayor susceptibilidad a las infecciones virales. La hipótesis es apoyada por el llamado síndrome de Klinefelter, que se desarrolla en hombres con un cromosoma X adicional y está asociado con niveles reducidos de testosterona y niveles elevados de estrógeno. Los hombres con síndrome de Klinefelter son más propensos a desarrollar enfermedades autoinmunes, y su respuesta inmune corresponde a la de las mujeres. Por lo tanto, la concentración de inmunoglobulina, el número de células B y células T CD4+ en hombres con síndrome de Klinefelter aumentan. Sin embargo, estos indicadores disminuyen con la terapia con testosterona.

Las hormonas sexuales influyen no solo en la fisiopatología de la inflamación, sino también en la farmacología de los fármacos. Por ejemplo, el estradiol ralentiza el vaciamiento gástrico, aumenta el índice de grasa corporal y reduce la cantidad de alfa-1-glicoproteína, que se une de forma inespecífica a los fármacos alcalinos.

Existe una creciente evidencia de diferencias de género en los mecanismos de acción de los antiinflamatorios, entre los que destacan los glucocorticosteroides (GCS). Según estudios, esta clase de fármacos es más eficaz en hombres. La sensibilidad a los GCS en mujeres depende en gran medida del nivel de estradiol en sangre. En conjunto, los datos disponibles permiten comprender los posibles mecanismos de prevención y tratamiento de enfermedades basadas no solo en la inflamación aguda, sino también en la crónica.

En particular, se trata de enfermedades respiratorias comunes: asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El tratamiento básico para la EPOC y el asma bronquial se basa en el uso de GCS inhalados, por lo que evaluar las diferencias de género es fundamental para mejorar la eficacia de los programas de tratamiento. En la práctica clínica real, los médicos no son conscientes del impacto de las diferencias de género en la dosificación y la posible variedad de reacciones adversas.