EL CERDO COMO DONANTE DE ORGANOS

LARRAÑAGA TORRÓNTEGUI RAMÓN ANTONIO

Médico Veterinario Zootecnista FESC- Universidad Nacional Autónoma de México.

Un órgano extraño en un cuerpo humano nunca se convertirá en propio, incluso si el trasplante fue exitoso y el donante es un familiar cercano. Casi siempre, después de una operación de este tipo, la persona debe tomar medicamentos que inhiben la actividad del sistema inmunitario de por vida. ¿Qué podemos decir de los casos en que el donante es un animal de otra especie?

La primera y única persona que recibió un trasplante de corazón de un cerdo genéticamente modificado vivió con él solo 60 días. Despues de su muerte, los médicos aun no han averiguado lo que sucedió al paciente con trasplante de corazón de un cerdo. Su respuesta sin verificar es que sospechan que el sistema inmunitario del paciente nunca se adaptó al trasplante. El rechazo podría haberse evitado si el paciente hubiera recibido un órgano humano cultivado desde cero, por ejemplo, en el mismo cerdo. Ahora, científicos chinos han obtenido el primer embrión de cerdo con un rudimento de riñón humano, y ha sido posible evaluar qué es realmente más sencillo: camuflar un riñón de cerdo como uno humano o cultivar un riñón humano real en un cerdo.

En la segunda mitad del siglo XX, los médicos experimentaron mucho con este tipo de trasplante. Pero resultó que ni siquiera los inmunosupresores eran eficaces con los xenotrasplantes (El xenotrasplante es la práctica de trasplantar órganos, tejidos o células de un animal a un ser humano. Esta técnica se considera como una alternativa para solucionar la escasez de órganos disponibles para trasplante de donantes humanos. Los cerdos son los animales más estudiados para esta práctica debido a su tamaño y compatibilidad fisiológica con los humanos) Los corazones de cerdo y los hígados de mono rara vez sobrevivían más de unos pocos días o meses en el cuerpo humano.

Tras abandonar estos intentos, los médicos recurrieron a los genetistas. Estos propusieron criar cerdos “humanizados”, es decir, animales cuyos tejidos el sistema inmunitario humano aceptaría reconocer como propios. La solución más sencilla es eliminar de la superficie celular moléculas inexistentes en el cuerpo humano. En el caso de las células porcinas, se trata de un fragmento disacárido de dos galactosas (galactosa-alfa-1,3-galactosa). Para eliminarlo, es necesario eliminar el gen GGTA1 del genoma porcino que es el que codifica una enzima que ayuda a fijar esta cola a la membrana celular. La eliminación de este gen es suficiente para garantizar que un trozo de piel de cerdo, o incluso un riñón entero, no provoque rechazo inmediato tras el trasplante.

Pero si el órgano permanece en el cuerpo humano durante mucho tiempo, en cuestión de semanas y meses el sistema inmunitario podrá alcanzar moléculas desconocidas y menos accesibles. Esto significa que es necesario actuar con mayor astucia. Por ejemplo, se puede insertar un pequeño fragmento de timo bajo la cápsula de un riñón de cerdo. Este órgano entrena a las células inmunitarias para que no reaccionen a las moléculas del propio organismo. De esta manera, el timo del donante podría entrenar a los linfocitos del huésped para que sean pacientes con las células trasplantadas. Con esta protección, un riñón de cerdo puede sobrevivir en una persona durante al menos un mes, incluso puede ir aún más allá y protegerse contra todas las posibles complicaciones de una sola vez. Esto es lo que hicieron los genetistas de la empresa Revivicor. Realizaron hasta diez modificaciones en el genoma de un cerdo cuyo corazón fue posteriormente trasplantado a un humano:

Se eliminaron tres genes responsables de la aparición de moléculas extrañas en la superficie, se eliminó el gen del receptor de la hormona del crecimiento (para que el corazón no respondiera a la hormona huésped y no creciera) Se agregaron seis genes humanos (dos inhiben la inflamación, dos evitan que las proteínas inmunes innatas se unan a las células, dos bloquean la coagulación sanguínea). Pero el paciente falleció de todos modos.

Vivió con su nuevo corazón durante dos meses, y de repente empezó a fallar. Los médicos aún no saben exactamente qué falló. Pudo haber sido el virus que portaba el animal donante, o, pudieron haber sido los anticuerpos que los médicos le recetaron al paciente al notar signos de infección (ya que casi no le quedaban anticuerpos después de la inmunosupresión) pudieron haber sido los anticuerpos de cerdo que se formaron en el corazón del donante y finalmente provocaron una respuesta inmunitaria. De una forma u otra, el sistema inmunitario reaccionó a algo, y se produjo el rechazo.

Es imposible afirmar ahora si será posible implantar un corazón de cerdo en un ser humano de forma fiable. Hasta la fecha, solo se ha realizado una operación de este tipo. Y también solo se ha recibido un riñón de cerdo. Por lo tanto, es prematuro evaluar las perspectivas de estas operaciones y sus posibles consecuencias. Sin embargo, podemos afirmar con seguridad que los órganos humanos deberían implantarse mejor que los de cerdo y conllevar menos riesgos si aprendemos a cultivarlos.

Se a estado trabajando para producir órganos humanos en laboratorio, pero todavía no es posible recolectar órganos vitales in vitro, pero se puede intentar cultivarlos dentro de un organismo vivo, por ejemplo, el mismo cerdo. Para ello, es necesario desactivar el gen responsable del desarrollo de su propio órgano e implantar células humanas en su embrión. Si el cerdo sobrevive y el órgano deseado crece, podemos afirmar con certeza que es humano. Sin embargo, para ello, habrá que resolver otro problema: no disfrazar las células de cerdo como humanas, sino, por el contrario, lograr que las células humanas se conviertan en células nativas del embrión de cerdo y no sean destruidas por las células vecinas.

Propuesta en laboratorio: Primero, se toma un óvulo de un cerdo común, e inyecta en él un núcleo celular con el gen responsable del crecimiento renal desactivado. Luego, se inyecta un editor genético que desactiva el segundo gen. Después, se deja que el óvulo se divida e inyecta células humanas en el embrión resultante o se deja tal cual. Después, se implanta en una madre sustituta. Y se obtienen dos versiones de embriones: casi sin riñón o con riñón humano. (Jiaowei Wang et al. / Cell Stem Cell, 2023).

Una quimera de embriones suele ensamblarse en sus primeras etapas de desarrollo. Un embrión de cerdo, en este punto, es como un conjunto de células que aún no han comenzado a distribuirse en órganos y tejidos. Se le pueden inyectar células madre embrionarias humanas (que se encuentran aproximadamente en la misma etapa) y esperar que se integren con el resto y participen en la formación de órganos junto con las células de cerdo.

Dado que no hay tejido en un embrión tan temprano, no hay sangre, lo que significa que el rechazo inmunitario es imposible. Pero otro mecanismo impide que las células humanas se integren fluidamente: la competencia celular. Al parecer, las células dentro del embrión envían una señal a sus vecinas para que inicien la apoptosis (Tipo de muerte celular en la que una serie de procesos moleculares en la célula conducen a su muerte.

Este es un método que el cuerpo usa para deshacerse de células innecesarias o anormales. El proceso de apoptosis puede estar bloqueado en las células cancerosas. También se llama muerte celular programada). Y si, por alguna razón, las vecinas no producen suficientes proteínas bloqueadoras de la apoptosis, por ejemplo, debido a algún tipo de degradación o falta de energía, mueren.

Por lo tanto, las células trasplantadas en embriones quiméricos tienen un arraigo deficiente, especialmente si no se trata de especies animales estrechamente relacionadas. El contenido récord de células humanas, alcanzado en un embrión quimérico con un mono, es del 7 %, y en un ratón, del 4 %. En quimeras con cerdos, hasta hace poco, las células humanas sobrevivían aún peor y representaban solo fracciones del uno por ciento.

Para ayudar a las células dentro de la quimera a sobrevivir, los científicos intentan desactivar genéticamente su proceso de apoptosis. Así, en 2021, investigadores estadounidenses crearon un cultivo celular sin el gen TP53, que codifica la proteína principal del proceso de apoptosis. Al implantar estas células en un embrión de cerdo, sobrevivieron e incluso comenzaron a desarrollar músculo real, ya que los cerdos fueron adoptados con un defecto en el desarrollo muscular.

Otro grupo de científicos, biólogos chinos liderados por Liangxue Lai, se han puesto como meta cultivar un riñón humano dentro de un cerdo, porque los riñones son mucho más necesarios para el trasplante que los músculos. Para ello, los investigadores insertaron una estructura de varios fragmentos de ADN en el genoma de células humanas. Empezaron con una secuencia señal que reacciona a la presencia de un fármaco específico (doxiciclina), es decir, el trabajo de los genes que le siguen podría iniciarse al recibir una orden.

A continuación, estaban las copias de dos genes, uno de los cuales (BLC2) detiene la apoptosis y el segundo (MYCN) participa en la división. Se suponía que esta estructura genética no detendría el programa de muerte celular, sino que, por el contrario, apoyaría el programa de supervivencia. Además, las células se marcaron con una proteína fluorescente para que pudieran verse fácilmente dentro de la quimera. Tras ser programadas para sobrevivir con doxiciclina, estas células se implantaron en embriones de cerdo. Según los cálculos de los autores, ocupaban aproximadamente una décima parte del área del embrión. Esto no significa necesariamente que constituyeran el diez por ciento de todas las células, pero sí una fracción apreciable (al microscopio de fluorescencia).

Para que las células humanas se convirtieran en un riñón, el cerdo huésped también tuvo que ser modificado. Mediante editores genéticos, los investigadores anularon la función de dos genes (SIX1 y SALL1), responsables de la diferenciación de las células renales y la formación de túbulos. Sin células humanas, los embriones de cerdo con defectos en estos genes eran viables, pero sus riñones se desarrollaron peor de lo habitual.

Tras intentar ensamblar una quimera a partir de un embrión de cerdo editado y células humanas editadas, los científicos obtuvieron cinco embriones viables que se arraigaron en madres sustitutas. Un mes después, interrumpieron estos embarazos y extrajeron los embriones del útero. En la zona donde deberían haber estado los riñones, los investigadores observaron un brillo rojo brillante al microscopio: células humanas habían ocupado su lugar. El rudimento renal resultó ser ligeramente más de la mitad humano: la proporción de células brillantes era del 50 al 65 %.

Lo que creció en el experimento chino no es, por supuesto, un riñón completo. Es solo un rudimento, parcialmente construido con células de cerdo. Además, se obtuvo con una eficiencia extremadamente baja: solo 5 embriones de 1820 lograron arraigarse. Este proyecto aún está lejos de alcanzar a los cerdos modificados y sus órganos, que ya se están trasplantando a pacientes. Sin embargo, este es el primer rudimento de un riñón humano en un cerdo, y en general, el primer rudimento de un órgano humano vital obtenido mediante este método. Esto significa que ya podemos imaginar cuánto más económica es esta tecnología en comparación con la humanización de cerdos, al menos en términos de las ediciones genéticas necesarias.

El cerdo que se convirtió en el primer donante de corazón humano modificado portaba diez modificaciones genéticas. Ni siquiera estas ayudaron a calmar el sistema inmunitario del nuevo huésped. Quizás las próximas generaciones de cerdos donantes necesiten más modificaciones de este tipo. Aún no se sabe con certeza cuántas exactamente.

Por ejemplo, el genetista estadounidense George Church, conocido por sus ambiciosas ideas y grandes proyectos, argumentó que es necesario limpiar el genoma del cerdo de todos los retrovirus endógenos: elementos móviles que pueden desplazarse por el genoma y, en teoría, pueden saltar del órgano donante a las células humanas. Esto supone otras 25 modificaciones adicionales, es decir, casi cuarenta en total. Y probablemente este no sea el límite. (Los lechones producidos por George Church y sus colegas chinos de Qihan Bio Inc.)